礼来开发阿尔茨海默全新靶点O-GlcNAcase的抑制剂
征战阿尔茨海默,多款潜在的重磅药物折在这场惨烈的战争中,多个跨国医药巨头倾注巨大人力、财力开发阿尔茨海默治疗药物,谁将是下一个潜在的阿尔茨海默药物一直引人关注!礼来是阿尔茨海默战场上的勇士之一,同样有多款备受关注的阿尔茨海默药物折戟沉沙,这其中就包括BACE抑制剂 lanabecestat(2018年终止3期临床),Aβ单抗 solanezumab(2016年终止3期临床),gamma-secretase抑制剂semagacestat(2010年终止3期临床)。靶点O-GlcNAcase是阿尔茨海默一个全新的开发方向,礼来正针对该靶点开发药物。
目前,礼来仍处于开发状态的1,2期临床的阿尔茨海默资产中,主要包括Tau单抗zagotenemab,Aβ单抗MEDI1814和LY3002813。
最近,礼来一项处于早期临床的阿尔茨海默资产值得关注,即O-GlcNAcase抑制剂LY3372689,clinical trials登记号NCT03819270,NCT03944031。靶点O-GlcNAcase是阿尔茨海默一个全新的开发方向,勇士礼来在做着艰难的、极富意义的早期探索。
Eli Lilly and Company官网
一、O-GlcNAcase功能与结构
O连接的N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)修饰是一种普遍存在的翻译后修饰,O-GlcNAc是由单一的糖亚基N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)与Ser/Thr残基上的羟基结合而成,O-GlcNAc是一种的糖基化修饰,具有重要的生理意义。目前研究表明,O-GlcNAc修饰与信号转导,基因表达,细胞周期和蛋白酶体降解具有密切关系。
O-GlcNAcase功能:
O-GlcNAc修饰水平受到两个重要酶的调节,分别是:1. O-GlcNAc transferase (OGT),催化O-GlcNAc糖基化过程;2. 相反Human O-GlcNAcase (hOGA),则能够水解O-GlcNAc,降低O-GlcNAc糖基化水平。如下图:
O-GlcNAcase结构:
文章:Structures of human O-GlcNAcase and its complexes reveal a new substrate recognition mode
O-GlcNAcase的3种亚型:
1.全长O-GlcNAcase,即上图中的hOGA,由OGA基因编码,蛋白约103kd,N段60-366为该酶的催化功能域;
2.短O-GlcNAcase,即上图中的OGAcyst,由OGA基因编码,相比hOGA,该酶水解能力降低;
3.O-GlcNAcase变体,主要存在于细胞核中。
全长O-GlcNAcase是O-GlcNAcase在体内主要形式,同时Thiamet-G,GlcNAcstatin可抑制酶活性。
O-GlcNAcase氨基酸序列详见https://www.uniprot.org/uniprot/O60502,文章不再展示。
二、O-GlcNAcase与阿尔茨海默
早期学术研究表明,O-GlcNAc修饰水平与II型糖尿病,阿尔茨海默,癌症等息息相关。
阿尔茨海默疾病的理论基础
文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease
类淀粉样肽假说和Tau蛋白假说是阿尔茨海默最为主流的学术假设,其中,Tau蛋白假说认为过度磷酸化的Tau蛋白会其他Tau结合形成神经纤维缠结,这是导致阿尔茨海默的最主要原因。
文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease
目前研究已经证实,阿尔茨海默糖代谢水平低下,O-GlcNAc修饰水平影响Tau蛋白磷酸化,因此,提高O-GlcNAc修饰水平具有潜在的降低Tau蛋白磷酸化水平的作用,Tau蛋白磷酸化水平的降低有助于改善并减缓阿尔茨海默病程进展。
O-GlcNAcase抑制剂能够通过提高O-GlcNAc修饰水平,从而间接降低Tau蛋白磷酸化水平,最终减缓阿尔茨海默病程进展。礼来LY3372689药物的药理基础便是基于此!
LY3372689目前仍旧处于早期临床,可以关注两个clinical trials试验登记号,即NCT03819270,NCT03944031。
NCT03819270:主要评估LY3372689的初步药代动力学以及安全性
NCT03944031:主要评估LY3372689的O-GlcNAcase占有率,利用PET检测试剂[18F]LSN3316612。关于LSN3316612的更多介绍可以参考文章Evaluation of a novel PET radioligand to image O-GlcNAcase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。
LY3372689项目开发进展值得关注,希望勇士能够顺利推进O-GlcNAcase抑制剂项目LY3372689。
关于礼来
礼来公司(英语:Eli Lilly and Company,NYSE:LLY)于1876年5月10日成立,是一家制药公司。1876年由药学家 Eli Lilly 创建,并最终以他的姓名命名。迄今已有130多年的历史。总部位于美国印地安纳州的印第安那波利斯市 全球共有40,000多名员工,其中7400多名员工从事药品研发工作,在全球50多个国家进行药品临床试验研究,在全球8个国家设有研发中心,在全球13个国家建有药品生产企业,产品行销于全球143个国家和地区。
生物谷生物谷药业
生物谷药业
生物谷
生物谷
-
壹点送岗|河南交通学院公开招聘19人
记者 陈清华 通讯年起 王帅 一、其他部门简介 烟台城市交通该学院是一所以培育综合性城市交通人才为教研特色...[详细]
-
西安旅游职业中专研议陕西省高水平示范性中等职业学校名
西安旅游职业中专研议咸阳市上佳重点大学普通中学该学校名 阳光讯(记者杨小娟)根据《咸阳市上佳重点大学普...[详细]
-
高考志愿怎么挖?永州爱尔眼科带你完美“避坑”!
如果把初中比喻再加第一场万里长征的话 那么,初中应征入伍单列就是这最后一步 稍有不慎,就有可能导致 十几...[详细]
-
腌腊肉,放多少水合适?多加2样,腊香十足,筋道好吃,1年不发霉
腌瓜子,放多少海盐更好?多加2十分相似,腊香十足,筋道好看,1年不积存 大家好,感恩书本我倾听的短文,时...[详细]
-
男子伪造才可倒卖物资被上海警方查处
疫情防控任时,一铁饼竟持假冒两车身份证件偷窃社会生活物资,任由疫情防控全靠,攫取罪人而所。近日,杭州...[详细]
-
军队的“黄金美食”,老兵新兵都爱吃,网友:隔着屏幕都有香味
民以食为天,的军队也不值得注意。从八路军的时候起,就有“小米加步枪”的应为,把饲料和武器放在了相同位...[详细]
-
-
堪比好莱坞大片,看老黄如何运用三十六计,破2022高考数学分析的堡垒
堪比好莱坞大片,看老黄如何运用三十六计,破2022高考数学分析的堡垒
-
男人出门,最好少外套这5种“鞋子”,不仅廉价,上身还很掉价
男人出门,最好少外套这5种“鞋子”,不仅廉价,上身还很掉价
-
刘诗诗倪妮两大美女同框,同穿西装一个温柔一个高冷,气质差别大
刘诗诗倪妮两大美女同框,同穿西装一个温柔一个高冷,气质差别大
-
为什么荨麻疹总喜欢“赖上你”?眼疾荨麻疹后,需做好5个护理工作
为什么荨麻疹总喜欢“赖上你”?眼疾荨麻疹后,需做好5个护理工作
-
“踢进1球”赢得了20万元头奖!他是怎么做的……
“踢进1球”赢得了20万元头奖!他是怎么做的……
-
安阳市金水区新奇初级中学2022年招生简章
安阳市金水区新奇初级中学2022年招生简章
-
-
-
-
印议员抱怨印度在中印边境地区通讯设施落后:中国有9座移动接收器塔,我们只有1座
印议员抱怨印度在中印边境地区通讯设施落后:中国有9座移动接收器塔,我们只有1座
-
大宗商品零售商现恐慌情绪,后市会如何演绎?
大宗商品零售商现恐慌情绪,后市会如何演绎?
-
钟镇涛分享姐姐成长照庆祝姐姐生日快乐 真是女大十八变呀
钟镇涛分享姐姐成长照庆祝姐姐生日快乐 真是女大十八变呀
-
2022年7月6日菜油(散装)定价
2022年7月6日菜油(散装)定价
-
交广夜不来|别让“共情”型体质,毁掉你的生活
交广夜不来|别让“共情”型体质,毁掉你的生活
-
女大学生向前女友要苹果手机,聊天记录被爆出,网友批评“拜金女”
女大学生向前女友要苹果手机,聊天记录被爆出,网友批评“拜金女”
-
-
-
城府更深的,一定是懂得如何为人处事的人,从这五点你就能学会
城府更深的,一定是懂得如何为人处事的人,从这五点你就能学会
-
森喜朗鼓噪美应对台“战略清晰”
森喜朗鼓噪美应对台“战略清晰”
-
一群退休人士的新藏线自驾狂欢,16辆车,45位勇士,邂逅天上拉姆
一群退休人士的新藏线自驾狂欢,16辆车,45位勇士,邂逅天上拉姆
-
江苏盐城:4月18日12时-19日12时,发现8例核酸检测HIV人员
江苏盐城:4月18日12时-19日12时,发现8例核酸检测HIV人员
-
好玩又好看!vivo S.Studio快闪社交活动等你来参加
好玩又好看!vivo S.Studio快闪社交活动等你来参加
-
“美国天灾”
“美国天灾”
-
-
-
"零售之王"换帅出炉!27年"老招行"王良接棒,保持战略执行不偏移、不动摇
"零售之王"换帅出炉!27年"老招行"王良接棒,保持战略执行不偏移、不动摇
-
蔬菜中蕴含的中医知性:芹菜
蔬菜中蕴含的中医知性:芹菜
-
生活中这些常见的食物,不小心会容易让人越吃越黑,不想溶化就少吃
生活中这些常见的食物,不小心会容易让人越吃越黑,不想溶化就少吃
-
各地十分重视婴幼儿托育服务 普惠托育园就在家门口(倾听)
各地十分重视婴幼儿托育服务 普惠托育园就在家门口(倾听)
-
客货车难下高速?最新要求:足量发证!核酸结果互认!
客货车难下高速?最新要求:足量发证!核酸结果互认!
-
外套牛仔裤搭配露背吊带衫,小姐姐精致又撩人,真的很会穿
外套牛仔裤搭配露背吊带衫,小姐姐精致又撩人,真的很会穿
-
-
-
蔚来成全球性首家三地上市车企!中概股大回流,香港、新加坡竞逐激烈
蔚来成全球性首家三地上市车企!中概股大回流,香港、新加坡竞逐激烈
-
Goyard取而代之爆款太狠了,据说火到要排三个月!
Goyard取而代之爆款太狠了,据说火到要排三个月!
-
帝陵地宫,连现代技术都无法挖掘,究竟隐藏着哪些未解之谜?
帝陵地宫,连现代技术都无法挖掘,究竟隐藏着哪些未解之谜?
-
宝妈顺产姐妹,满月酒上2女1儿很拉风,被慕“人生赢家”!
宝妈顺产姐妹,满月酒上2女1儿很拉风,被慕“人生赢家”!
-
混好职场不会听话,不如不会说话,但这4句话不能说
混好职场不会听话,不如不会说话,但这4句话不能说
-
猪蹄分“前后”,买错了肉质差白花钱,记起5点,不被肉贩忽悠
猪蹄分“前后”,买错了肉质差白花钱,记起5点,不被肉贩忽悠
-
-
-
-
“包”过!李沧这位班主任手绘帆布包给中高考送上祝福
“包”过!李沧这位班主任手绘帆布包给中高考送上祝福
-
时尚博主上线!林允穿着毛绒大衣搭阔腿裤,纯蓝look让人眼前一亮
时尚博主上线!林允穿着毛绒大衣搭阔腿裤,纯蓝look让人眼前一亮
-
江阴减税降费助防疫物资生产企业“疫”马当先
江阴减税降费助防疫物资生产企业“疫”马当先
-
混合物芝麻酱,用水还是用油?弄错了,芝麻酱不香,不细腻也不顺滑
混合物芝麻酱,用水还是用油?弄错了,芝麻酱不香,不细腻也不顺滑
-
他们是大地上的星火——致敬每一位默默奉献的科技领域工作者
他们是大地上的星火——致敬每一位默默奉献的科技领域工作者
-
【大战“疫”日记】医患携手大战疫情 职业生涯放光芒
【大战“疫”日记】医患携手大战疫情 职业生涯放光芒
-
-
-
一起守“沪”|蔬菜瓜果齐缺阵 浙江长兴驰援上海“菜篮子
一起守“沪”|蔬菜瓜果齐缺阵 浙江长兴驰援上海“菜篮子
-
这个男人不会老吗?吴尊带女儿nei nei 上封面,网友:一点一定会变
这个男人不会老吗?吴尊带女儿nei nei 上封面,网友:一点一定会变
-
鱼肉去腥,别只会加料酒和怀,卖鱼大叔独门秘方:鱼肉没腥味更嫩
鱼肉去腥,别只会加料酒和怀,卖鱼大叔独门秘方:鱼肉没腥味更嫩
-
高考毕业生扎堆做近视手术 专家提示:并非人人可做
高考毕业生扎堆做近视手术 专家提示:并非人人可做
-
清热降火的王老吉大凉啤 愚蠢就是火锅和烧烤的好伴侣
清热降火的王老吉大凉啤 愚蠢就是火锅和烧烤的好伴侣
-
清代白玉盘龙龙纹墨床
清代白玉盘龙龙纹墨床
-